杜克大学的生物医学工程师重新配置了一种流行的药物传递技术，以逃避已经停止一些临床试验的免疫反应。

聚乙二醇，通常称为PEG，是从牙膏到化妆品以及药物的商业产品中常见的聚合物。PEG用作增稠剂，溶剂，柔软剂和水分载体，但它也可以附着在血液中的活性药物上，以减缓身体对它们的清除，从而大大延长其效果的持续时间。

然而，PEG在日常人类生活中的普遍存在导致许多人产生针对聚合物的抗体。这导致一些PEG修饰或“聚乙二醇化”的药物失去其寿命并引起过敏反应，其中一些已经危及生命。

在一篇新论文中，杜克研究人员揭示了一种改变形式的PEG，似乎避免了已经存在于个体中的PEG抗体的识别。新技术还显示出卓越的功效，当与没有PEG的药物一起使用时，糖尿病小鼠的葡萄糖水平控制长达4天，仅治疗2型糖尿病仅6小时。

结果于2016年11月28日在线发表在新的自然生物医学工程杂志上。

“这项工作是一次有趣的旅程，带来意想不到的曲折，使得研究如此有价值，” 生物医学工程学教授兼生物医学工程系主任Ashutosh Chilkoti说。

“我们开始研究如何更有效地制造蛋白质药物的PEG样结合物并且偶然发现了PEG抗原性问题，”Chilkoti说。“我们很幸运能找到杜克大学医学院近在咫尺的专家。这项工作之所以成功，是因为杜克的跨学科研究文化令人难以置信，并且没有任何界限。“

新的PEG递送系统最初由Chilkoti和研究生Yizhi（Stacey）Qi开发，以提高生产效率。常规PEG药物递送聚合物需要劳动密集型合成和纯化，但新聚合物直接从药物分子上的限定位点生长。新的聚合物看起来很像一个瓶子清洁刷，许多短的乙二醇从主要骨架伸出。

“直接在药物上生长聚合物在产率方面比传统方法更简单，更有效，”齐说，她在8月成功地为她的论文辩护。“效率的提升因蛋白质而异，但我们的产量显着提高，产生更均匀的结果。”

与此同时，距离几百码远的地方，Bruce Sullenger，Joseph W.和Dorothy W. Beard实验外科教授以及Duke Translational Research Institute主任面临着不同的挑战。在使用PEG延长其有效性的抗凝血剂的后期临床试验期间，由于预先存在的PEG抗体，10名患者具有立即的过敏性免疫反应。

临床试验立即停止。

Sullenger说：“这些过敏反应阻止了一种非常有前途的方法来控制血液凝固，同时限制出血。” “因为预先存在PEG抗体的人现在存在于人群中，并且此类抗体可引发危及生命的过敏反应，因此制造替代的PEG制剂已成为药物开发的关键。”

Chilkoti听说了这个问题，并认为他的实验室的新型瓶刷PEG聚合物可能是一种解决方案。因为每个分子链“刷毛”都很短，所以现有的PEG抗体可能无法识别它们。

为了找到答案，Chilkoti和Qi求助于杜克大学医学院医学和生物化学教授Michael Hershfield。自1990年临床试验和FDA批准第一种聚乙二醇化药物以来，Hershfield一直参与PEG技术。对这种药物的免疫反应从未成为问题，因为它的预期接受者是免疫系统缺陷的儿童。

然而，他在21世纪初帮助治疗痛风的第二种药物遇到了障碍。大约40％的患者在最初几次给药后产生针对药物PEG部分的抗体，导致过敏反应和效果丧失。

“Nancy Ganson，我实验室的科学家，我参与了Chilkoti教授的项目，因为我们发现在临床试验中我们的聚乙二醇化痛风药物可以诱导抗PEG抗体”，Hershfield说。“我们后来在Sullenger博士的聚乙二醇化抗凝剂过敏反应的前三位患者中发现了高水平的预先存在的抗PEG抗体。Chilkoti教授最初替代PEG仍然有一点PEG，所以我们需要看看抗PEG抗体是否能识别它。“

在他们设计合适的PEG替代品的第二次尝试中，该团队付出了代价。抗体单独留下新化合物。

然后，齐将她的新聚合物连接到用于治疗2型糖尿病的药物上，并将其注射到糖尿病小鼠体内，以确定该系统是否仍能正常工作。令她高兴的是，几乎没有效力损失，将一种药物的效果扩大了16倍。

随着这一成功，该团队接下来计划用预先存在的PEG抗体测试活体动物的免疫反应。他们还需要确定是否会针对新聚合物产生抗体。

这项工作得到了美国国立卫生研究院（R01-DK092665）的支持。

引用：“刷聚合物/ exendin-4结合物可降低血糖水平长达5天，并消除聚（乙二醇）抗原性。”Yizhi Qi，Antonina Simakova，Nancy J. Ganson，Xinghai Li，Kelli M. Luginbuhl， Imran Ozer，Wenge Liu，Michael S. Hershfield，Krzysztof Matyjaszewski，Ashutosh Chilkoti。自然生物医学工程。2016年11月28日.DOI：10.1038 / s41551-016-0002 http://www.nature.com/articles/s41551-016-0002